皇甫嵩是汉末第一名将，一生中平定黄巾叛乱是他最突出的成绩，不过后期朝廷被董卓把持，皇甫嵩抗拒董卓，因儿子与董卓交好求情才保得一命。君子报仇十年不晚，董卓被杀后，皇甫嵩屠灭董卓宗族，也算是为民除害了。

皇甫嵩与朱儁调发五校三河骑兵，同时招募精壮之士，共计四万多人。二人各率一部，共同镇压颍川黄巾军。朱儁先与黄巾军波才部作战，失败。皇甫嵩只得退守长社，波才率军围城。当时，城中兵少，众寡悬殊，军中震恐。

皇甫嵩安慰部下，他说：“用兵有奇变，而不在兵数量多少。现在贼人依草结营，容易因风起火。如果乘黑夜放火焚烧，他们一定惊恐散乱，我出兵攻击，四面合围，田单守即墨用火牛攻燕而获胜的功劳就可以实现。”天遂人愿，当晚大风骤起。

皇甫嵩命令将士扎好火把登上城墙，先派精锐潜出围外，纵火大呼，然后城上点燃火把，与之呼应。皇甫嵩借此声势，鸣鼓冲出。黄巾军缺乏战斗经验，惊慌散乱，被迫后撤。这时，骑都尉曹操也奉命赶来，于是皇甫嵩、曹操、朱儁合兵，乘胜追击。

黄巾军顽强抵抗，数万人惨遭屠戮，皇甫嵩则被封为都乡侯。接着，皇甫嵩又和朱儁一起乘胜镇压汝南、陈国地区的黄巾军，并追击波才、进攻彭脱，连连取胜，平定了三郡之地。朝廷任皇甫嵩为左车骑将军，领冀州牧，并晋封他为槐里侯，食槐里、美阳两县的租税，食邑共八千户。

中平六年(189年)，灵帝病重，任命董卓为并州牧，让他把部队交给皇甫嵩统领。董卓不肯奉命。皇甫嵩的侄儿皇甫郦认为董卓逆命怀奸，罪在不赦，力劝皇甫嵩兴兵讨伐。皇甫嵩说：“董卓不听命虽然有罪，但我专诛也是有责的。不如正大光明地上奏，让朝廷处理此事。”于是将此事上奏，朝廷责备董卓，董卓对皇甫嵩更增怨恨。

董卓为防后院起火，征京兆尹盖勋为议郎，皇甫嵩当时统兵三万驻扎在扶风郡，盖勋秘密与皇甫嵩商议讨伐董卓。但董卓同时也召皇甫嵩为城门校尉，想寻找机会将他杀掉。皇甫嵩应召将行，长史梁衍劝他起兵抗拒董卓，与袁绍呼应。皇甫嵩不听，盖勋因自己兵弱不能独立，也回到雒阳。

皇甫嵩一到，主管官员便秉承董卓之意，上奏朝廷，将他交付审判，想把他杀掉。皇甫嵩的儿子皇甫坚寿跟董卓有交情，从长安跑到雒阳，投奔董卓。董卓正摆设酒宴，大会宾朋，皇甫坚寿抢步向前，与他辩理，且责以大义，叩头落泪。在座的宾客深受感动，纷纷替皇甫嵩求情。

董卓这才离席而起，拉皇甫坚寿和自己同坐，并派人释放皇甫嵩，任命他为议郎。后又升任御史中丞。董卓被杀后，朝廷任命皇甫嵩为征西将军，屠灭董卓宗族。皇甫嵩为人仁爱谨慎，尽忠职守，有谋略，有胆识，百姓称道。